사화는 사림이 피해를 받았다는 측면을 강조하는 용어로, 연산군 때에는 무오사화(1498)와 갑자사화(1504)가, 중종 때에는 기묘사화(1519)가, 명종 때에는 을사사화(1545)가 일어났다. 

무오사화(1498)는 연산군 4년(1498)에 일어났다. 김일손이 그의 스승인 김종직이 지은 ‘조의제문’을 ‘성종실록’의 편찬을 위한 사료로 제출한 것이 원인이 되었다. ‘조의제문’은 ‘의제를 조문하는 글’이라는 뜻으로, 항우가 자신의 조카인 초나라 마지막 왕인 의제를 애도하는 글이다. 이는 세조가 단종을 쫓아내고 왕위를 차지한 것을 비판하는 의도로 해석할 수 있었다. 이극돈과 유자광이 ‘조의제문’을 빌미로 김일손을 탄핵하여 사화가 발생하였는데, 이 사건으로 인해 이미 죽은 김종직은 부관참시(죽은 후에 큰 죄가 드러난 사람에게 내리던 극형, 관을 쪼개어 시체의 목을 벰)되고, 김일손 등이 능지처참당하고, 정여창, 김굉필, 최부 등이 유배되었다. 이때 이극돈 또한 파면 당한다. 사초를 관장하는 관리로서 문제의 사초를 보고도 보고하지 않은 죄였다. 하지만 유자광만은 연산군의 신임을 받아 조정의 실세가 되었다. 

김종직이 쓴 <조의제문> 

『(세조 2년) 그날 밤 꿈에 키가 크며 화려하게 무늬를 놓은 옷을 입어 품위가 있어 보이는 신인이 나타나서 말했다. “나는 초회왕의 손자 심이다. 서초패왕(항우)에게 죽음을 당하여 빈강(중국 남방의 강)에 빠져 잠겨 있다.” 말을 마치자 갑자기 사라졌다. 깜짝 놀라 잠을 깨어 생각해 보았다. ‘회왕은 남방 초나라 사람이고 나는 동이인이다. 땅이 서로 만 리나 떨어져 있고 시대가 또한 천여 년이나 떨어져 있는데 내 꿈에 나타나는 것은 무슨 징조일까. 역사를 살펴보아도 회왕을 강물에 던졌다는 말은 없다. 아마 항우가 사람을 시켜 몰래 쳐 죽여 시체를 물에 던졌던 것인지 알 수 없는 일이다.’』

<세조실록>

성종 때부터 중앙 관계에 진출하기 시작한 사림파(김일손 등 신진 사류)는 주로 3사(사헌부=관리의 비리 감찰, 사간원=정책에 대한 간쟁, 홍문관=국왕의 자문 역할)를 장악하면서, 행정 실무를 장악해 오던 훈구파(유자광)와 대립하게 되었다. 그들의 대립은 학통과 인맥이 얽힌 역사적 뿌리를 가진 것이다. 무오사화는 대의 의식과 명분 의식을 기반으로 한 사림 정신과 전통 의식 및 권위 의식에 젖은 훈구 관학 정신과의 이념적 대립이 바탕에 깔려 있었다. 

갑자사화(1504)는 연산군 10년(1504)에 연산군의 생모 윤씨의 폐비, 사사 문제를 둘러싸고 발생한 사건이다. 훈구 세력과 사림 사이의 대립으로 일어난 것은 아니지만, 많은 사림(정여창 등)과 훈구세력(한명회 등)이 죽임을 당하였다는 의미에서 사화라고 한다. 그러나 이미 연산군은 즉위 초기에 생모 윤씨가 폐비, 사사된 전말을 알고 있었으며, 폐비 윤씨에 대한 명예 회복 조치도 이미 시행하였던 터였다. 이를 통해 폐비 윤씨의 죽음이 갑자사화의 계기 및 명분은 될 수 있으나, 직접적인 원인은 아니었다고 볼 수 있다. 연산군은 당시 폐모 사건에 찬성했던 윤필상, 이극균 등을 처형하고, 이미 죽은 한명회, 정여창 등을 부관참시하고, 유배 중이던 김굉필, 최부 등을 처형하였다. 갑자사화는 연산군이 모친의 죽음을 방치했다는 명목으로 수양의 쿠데타 이후 공신집단 중심으로 형성된 군약신강(君弱臣强) 정치구조를 바꾸려는 목적으로 시작한 사건이었다. 이 사건 이후 명실상부한 연산군의 친위 체제가 구축되었고, 연산군은 경연 중지 및 홍문관과 사간원의 혁파 등과 같이 언론 기능을 대폭 줄였다. 또한 자신의 측근 세력을 본격적으로 등용하여 정치 기강이 문란해졌다. 

이로 인해 성희안, 박원종, 유순정 등 ‘반정 3대장’은 연산군의 총애를 받고 있던 신윤무까지 끌어들여 12년간의 연산군의 폭정을 몰아내는 반정을 일으켜 새로운 국왕으로 중종을 옹립하였다(1506). 이를 ‘중종반정’이라 한다. 이들은 진성대군 이역을 주대하면서 성종의 계비이자 진성대군의 친어머니인 대비 윤씨의 사전 재가를 받았다. 공신들과 사림을 모두 적으로 돌린 연산군에게는 정변을 막을 세력이 없었다. 《연려실기술》은 연산군이 쫓겨나던 날 우의정 김수동이 “전하께서는 너무 인심을 잃었으니 어찌하겠습니까?”라고 말했다고 전한다. 연산군은 개국 이후 최초로 쫓겨나는 국왕이 되었고, 강화도에 유배된 지 두 달 뒤에 31살의 나이로 죽었다. 

국왕까지 쫓아낸 공신세력은 과거보다 더 큰 권력을 갖게 되었다. 중종 시기 사림으로 중앙 정계에 진출한 대표적인 인물이 신진 사류 조광조이다. 그는 중종의 전폭적인 지지를 바탕으로 개혁 정치를 시도하였다. 조광조는 무엇보다도 지치주의(至治主義) 유학 정신에 입각한 유신 운동을 전개하여 도학 정치의 급속한 구현에 노력하였다. 이는 성인의 학문, 즉 성리학을 익혀서 정치에 반영하자는 뜻이 담겨 있었다. 조광조는 천거 등용제인 현량과를 실시해 지방의 많은 신진 사림들을 등용하고, 소격서를 혁파하고, 향약을 실시했다. 뿐만 아니라 그는 특히 정국공신으로 책봉하는 과정에서 아무런 공이 없이 공신이 된 자들의 훈작을 박탈하자는 ‘위훈삭제’를 주장하였다. 이러한 ‘위훈삭제’(1519)는 실제로 이루어졌다. 그 결과 117명의 공신 가운데 이등 공신 이하 중 76명의 공훈과 작위를 지워 버렸다. 무려 66퍼센트에 달하는 숫자였다. 공신 책봉 대가로 받았던 전답과 노비 등도 모두 국가에 반납해야 했다. 이는 사림이 거둔 가장 큰 정치적 승리였다. 그러나 이는 남곤과 심정 등 훈구파의 반발을 불러왔다. 나흘간의 승리에 지나지 않았다. 

이러한 조광조의 급진적이고 배타적인 개혁에 위기감을 느낀 공신 세력은 크게 반발하였다. 사림의 개혁은 훈구의 전횡에 시달리던 백성들에게는 구세주였지만 중종은 위기감을 느꼈다. 중종은 공신들의 권력 견제를 위해서 사림을 중용한 것이지 공신세력 자체를 무너뜨리려는 의도는 아니었다. 중종의 마음이 흔들리는 것을 확인한 공신집단은 다양한 방법으로 사림을 모해했다. 그중 하나가 “꿀로 나뭇잎에다 ‘주초위왕(走肖爲王, 주와 초자를 합친 "조씨"가 왕이 된다는 것)’ 네 글자를 많이 쓰고서 벌레를 놓아 갉아먹게”(《선조실록》 1년 9월 21일) 한 일이었다. 사림 제거를 결심한 중종은 위훈삭제 나흘 후 후궁 희빈 홍씨의 아버지인 홍경주에게 밀지를 주었다. 

이들은 국왕인 중종을 움직여 조광조, 김정, 김식 등을 체포하게 하였다. 조광조는 전남 화순 능주에 유배되었다가 결국 사약을 받고 죽었다. 이 사건이 중종 14년(1519)에 일어난 기묘사화이다. 

을사사화는 명종이 즉위한 해인 1545년에 윤원형의 소윤과 윤임의 대윤 일파 사이에 일어난 사건이다. 중종 말년에 왕위 후계자를 둘러싼 갈등이 발생하였다. 인종으로 즉위한 왕세자를 후원하는 장경 왕후 윤씨와 윤임을 대윤이라 불렀고, 나중에 명종으로 즉위하는 경원 대군을 지원하는 문정 왕후 윤씨와 윤원형을 소윤이라 불렀다. 인종이 8개월 만에 세상을 떠나고 명종이 즉위하자 윤원형 일파는 문정 왕후의 밀지를 받아 윤임, 윤관, 유인숙을 탄핵하였다. 결국 윤원형이가 이기, 정순붕이 주도한 을사사화를 발생하여 윤임 일파와 많은 사림이 죽거나 유배당하였다.

김안로에 의해 정계에서 쫓겨난 문정왕후측의 세력인 윤원로 · 윤원형 형제는, 김안로가 실각한 뒤 다시 등용되어 점차 정권을 장악하게 되었다. 정국은 윤여필의 딸인 중종의 제1계비 장경왕후의 친정인 대윤파와 윤지임의 딸인 제2계비 문정왕후의 친정인 소윤파로 갈라져 외척간의 권력투쟁으로 양상이 바뀌었다. 장경왕후에게 원자 호가, 문정왕후에게는 경원대군 환이 각각 탄생하자, 김안로의 실각 이후 정계에 복귀하여 득세한 윤원로 · 윤원형 형제(소윤)는 경원대군으로 왕위를 계승하고자 하여, 세자의 외척인 윤임 일파(대윤)와의 사이에 대립과 알력을 빚게 되었다. 

이 동안 소윤의 공조참판 윤원형이 대윤의 대사헌 송인수 등으로부터 탄핵을 받았고, 문정왕후의 오빠인 윤원로 역시 파직되는 사건이 발생하자, 문정대비를 위시한 소윤 측에서는 대윤 측에 대한 불만이 커졌고 문정대비도 인종에 대한 불만으로 발전되었다. 인종이 재위 8개월 만에 죽고 뒤를 이어 이복동생인 어린 경원대군이 명종이 되자, 문정대비가 수렴청정을 하게 되면서 정국의 형세는 역전되어, 조정의 실권은 대윤으로부터 명종의 외척인 소윤으로 넘어갔다. 명종 즉위 직후 재 등용된 윤원로는, 대윤인 윤임 일파의 세력을 숙청하기 위해 그들이 경원대군을 해치려 하였다고 무고하였으나, 영의정 윤인경과 좌의정 유관이, 망언을 하고 천친을 이간한다고 탄핵함으로써 오히려 파직, 해남에 유배되었고 대윤이 정쟁에서 승리하였다. 그러나 문정대비의 세력을 배경으로 한 소윤 측의 뒤이은 음모는 끈질기게 진행되었다. 즉 예조참의로 재 등용된 윤원형은 형인 윤원로의 책동이 실패하자, 이들 대윤 일파와 개인적인 감정이 있던 중추부지사 정순붕, 병조판서 이기, 호조판서 임백령, 공조판서 허자 등을 심복으로 하여, 윤임이 그의 조카인 봉성군(중종의 8남)에게 왕위를 옮기도록 획책하고 있다고 무고하였다. 한편 궁궐 밖으로는 인종이 승하할 당시 윤임이 경원대군의 추대를 원치 않아서 계림군을 옹립하려 하였는데, 유관, 유인숙 등이 이에 동조하였다는 소문을 퍼뜨렸다.

이로써 윤임, 유관, 유인숙 등은 반역음모죄로 유배되었다가 사사되고, 계림군도 음모에 관련되었다는 경기감사 김명윤의 밀고로 주살되었다. 그 외 윤임의 사위인 이덕응의 무고로 이휘 등 10여 명이 화를 입어 사형 또는 유배되었으며, 무고한 이덕응도 사형되었다. 을사사화가 끝난 뒤에도 여파는 한동안 계속되어, 1547년 9월 문정대비의 수렴청정과 이기 등의 농권을 비방하는 뜻의 양재역 벽서가 발견되어, 봉성군 송인수 등이 사형, 이언적 등 20여 명이 유배당하는 정미사화와, 이듬해 홍문관박사 안명세가 을사사화 전후의 시정기에 윤임을 찬양하였다 하여 사형되는 등, 을사사화 이래 수년간 윤원형 일파의 음모로 화를 입은 반대파 명사들은 100여 명에 달하였다.

을사사화는 표면적으로는 윤씨 외척간의 싸움이었으나 사림파에 대한 훈구파의 공격이었다. 1498년(연산군 4)이후 약 50년간 관료 간의 대립이 표면화되어 나타난 대옥사는 을사사화로서 마지막이 되었다. 사림파는 4차례의 사화를 통해 큰 피해를 입고 세력이 약해졌으나, 후에 서원과 향약으로 선조 때 다시 중앙정권을 장악한다. 그러나 사림파는 사화에서 생겨난 당파의 분파를 토대로 붕당을 형성하였다.